"The Walking Dead Board Game: The Best Defense" es un juego de mesa cooperativo en el que los jugadores asumen los roles de Rick, Glenn, Daryl, Michonne y otros personajes. Los supervivientes deben defender de los caminantes cuatro ubicaciones clave para mantenerse con vida: la granja, la prisión, el pueblo y la carretera.
El tablero del juego se monta al azar en cada partida, lo que proporciona variabilidad en las ubicaciones. Un mazo de veinticinco cartas de recursos se distribuye aleatoriamente en una de las ubicaciones. Los caminantes y otras calamidades son activados en diferentes ubicaciones mediante un mazo de cuarenta y ocho cartas de eventos, del cual los jugadores roban una carta en cada ronda. Los jugadores deben descubrir cómo minimizar los efectos de estos eventos, utilizando dados para resolver combates y determinar el resultado de algunas situaciones.
Los supervivientes pueden trabajar juntos para combinar sus habilidades de combate o dividirse para abarcar más terreno. Si los jugadores no logran despejar a los caminantes de una ubicación, perderán recursos. Por lo tanto, los jugadores deben mantener a raya a los caminantes mientras evitan gastar demasiados recursos.
A diferencia de la mayoría de los juegos cooperativos, "The Walking Dead Board Game: The Best Defense" incluye un rol de liderazgo que un jugador puede asumir durante una o más rondas. Cada personaje tiene una habilidad de liderazgo única que proporciona bonificaciones mientras ese personaje está al cargo.